Comprendre la maladie de Crohn grâce à des modèles « mini-intestinaux »
Des scientifiques de Cambridge ont cultivé des « mini-intestins » en laboratoire pour aider à comprendre la maladie de Crohn, démontrant que les « commutateurs » qui modifient l'ADN dans les cellules intestinales jouent un rôle important dans la maladie et dans la façon dont elle se présente chez les patients.
Les chercheurs affirment que ces mini-intestins pourraient à l’avenir être utilisés pour identifier le meilleur traitement pour un patient individuel, permettant ainsi des traitements plus précis et personnalisés.
La maladie de Crohn est une forme de maladie inflammatoire de l'intestin (MII). Il s'agit d'une maladie chronique caractérisée par une inflammation du tube digestif qui touche environ une personne sur 350 au Royaume-Uni, une personne sur quatre se présentant avant l'âge de 18 ans. Même dans sa forme la plus bénigne, elle peut provoquer des symptômes qui ont un impact majeur. sur la qualité de vie, y compris les douleurs à l'estomac, la diarrhée, la perte de poids et la fatigue, mais cela peut également conduire à des interventions chirurgicales importantes, à des hospitalisations, à l'exposition à des médicaments toxiques et avoir un impact majeur sur les patients et leurs familles.
Bien qu'il existe certaines preuves selon lesquelles une personne court un plus grand risque de développer la maladie si un parent au premier degré est atteint de la maladie de Crohn, l'identification des facteurs de risque génétiques n'a été que limitée. En conséquence, on estime que seulement 10 % de l’héritage est dû à des variations de notre ADN.
Matthias Zilbauer, professeur de gastroentérologie pédiatrique à l'Université de Cambridge et au Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), a déclaré : « Le nombre de cas de maladie de Crohn et de MII augmente considérablement dans le monde, en particulier chez les jeunes enfants, mais malgré des décennies de recherche , personne ne sait ce qui la cause. Une partie du problème vient du fait qu'il a été difficile de modéliser la maladie. Nous avons dû nous appuyer principalement sur des études réalisées sur des souris, mais celles-ci sont limitées dans ce qu'elles peuvent nous dire sur la maladie chez l'homme. «
Dans une recherche publiée aujourd'hui dans Intestin, le professeur Zilbauer et ses collègues ont utilisé des cellules provenant d'intestins enflammés, données par 160 patients, principalement des patients et des adolescents, au CUH pour cultiver plus de 300 mini-intestins – appelés organoïdes – en laboratoire pour les aider à mieux comprendre la maladie. Des échantillons ont été donnés par des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, ainsi que par des patients non affectés par une MII.
Les organoïdes que nous avons générés proviennent principalement d'enfants et d'adolescents. Ils nous ont essentiellement donné des morceaux de leurs intestins pour nous aider dans nos recherches. La maladie de Crohn peut être une maladie grave à traiter à tout âge, mais sans le courage et le soutien de nos bénévoles, nous ne serions pas en mesure de faire de telles découvertes. »
Matthias Zilbauer, professeur de gastroentérologie pédiatrique, Université de Cambridge
Les organoïdes sont des cultures cellulaires en 3D qui imitent les fonctions clés d’un organe particulier, en l’occurrence l’épithélium – la muqueuse de l’intestin. Les chercheurs les ont cultivés à partir de cellules spécifiques, appelées cellules souches, prélevées dans l’intestin. Les cellules souches vivent éternellement dans l’intestin, se divisant constamment permettant à l’épithélium intestinal de se régénérer.
En utilisant ces organoïdes, ils ont montré que les épithéliums intestinaux des patients atteints de la maladie de Crohn présentent des modèles « épigénétiques » différents sur leur ADN par rapport à ceux des témoins sains. L'épigénétique est l'endroit où notre ADN est modifié par des « commutateurs » attachés à notre ADN qui activent et désactivent les gènes – ou augmentent ou diminuent leur activité – laissant l'ADN lui-même intact, mais modifiant le fonctionnement d'une cellule.
Le professeur Zilbauer, chercheur à l'Institut des cellules souches de l'Université de Cambridge, a déclaré : « Ce que nous avons constaté, c'est que non seulement les changements épigénétiques étaient différents dans la maladie de Crohn, mais qu'il existait une corrélation entre ces changements et la gravité de la maladie. L'évolution de la maladie de chaque patient est différente, et ces changements aident à expliquer pourquoi : tous les organoïdes n'ont pas eu les mêmes changements épigénétiques.
Les chercheurs affirment que les organoïdes pourraient être utilisés pour développer et tester de nouveaux traitements, afin de déterminer leur efficacité sur la muqueuse intestinale dans la maladie de Crohn. Cela ouvre également la possibilité d’adapter les traitements à chaque patient.
Le co-auteur, le Dr Robert Heuschkel, gastro-entérologue pédiatrique consultant au CUH et responsable du service pédiatrique des MII, a déclaré : « Pour le moment, nous n'avons aucun moyen de savoir quel traitement fonctionnera le mieux pour un patient. Même les traitements dont nous disposons actuellement ne fonctionnent que chez environ la moitié de nos patients et deviennent moins efficaces avec le temps. C'est un énorme problème.
« À l'avenir, vous pourriez imaginer prélever des cellules d'un patient particulier, cultiver son organoïde, tester différents médicaments sur l'organoïde et dire : 'OK, c'est le médicament qui fonctionne pour cette personne'. »
La recherche a mis en évidence une voie spécifique impliquée dans la maladie de Crohn, connue sous le nom de complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)-I. Cette voie permet aux cellules immunitaires de reconnaître les antigènes, c’est-à-dire une toxine ou une autre substance étrangère qui induit une réponse immunitaire dans l’organisme et qui pourrait inclure des molécules présentes dans notre alimentation ou dans notre microbiote intestinal. L'équipe a montré que les cellules formant la paroi interne de l'intestin chez les patients atteints de la maladie de Crohn présentent une activité accrue du CMH-I, ce qui peut entraîner une inflammation dans des parties spécifiques de l'intestin.
« C'est la première fois que quelqu'un parvient à montrer que des changements épigénétiques stables peuvent expliquer ce qui ne va pas dans l'épithélium intestinal chez les patients atteints de la maladie de Crohn », a déclaré le professeur Zilbauer.
Les modifications épigénétiques se sont révélées très stables, ce qui peut expliquer pourquoi même après le traitement, lorsqu’un patient semble guéri, son inflammation peut réapparaître après plusieurs mois – les médicaments traitent les symptômes et non la cause sous-jacente.
Les changements épigénétiques sont programmés dans nos cellules très tôt au cours du développement du bébé dans l’utérus. Ils sont influencés par des facteurs environnementaux, qui peuvent inclure l'exposition à des infections ou à des antibiotiques – ou même le manque d'exposition à une infection, ce qu'on appelle « l'hypothèse de l'hygiène » selon laquelle nous ne sommes pas exposés à suffisamment de microbes pour que notre système immunitaire se développe correctement. Les chercheurs affirment que cela pourrait offrir une explication possible de la manière dont les changements épigénétiques qui conduisent à la maladie de Crohn se produisent en premier lieu.
La recherche a été largement soutenue par le Conseil de recherches médicales. Il a également été soutenu grâce à une collaboration avec le Milner Therapeutics Institute de l’Université de Cambridge.
Cambridge Enterprise travaille avec le professeur Zilbauer et son équipe et a récemment déposé un brevet pour cette technologie. Ils recherchent des partenaires commerciaux pour les aider à développer cette opportunité.
L'histoire d'Arthur : « C'est plutôt cool de faire partie de l'étude »
Arthur Hatt vient de rentrer de l'école. La journée a été particulièrement amusante aujourd'hui puisque les répétitions sont en cours pour sa pièce d'école, Aladdin – et il joue l'un de ses rôles les plus importants, le Génie.
Bien qu'Arthur soit désormais de retour à l'école à temps plein, il y a eu de longues périodes où il n'a pu gérer que des demi-journées. « J'y allais le matin, puis je rentrais à la maison et je me couchais et je dormais ou je lisais au lit », dit-il.
La raison en est qu'Arthur souffre de la maladie de Crohn, un type de maladie inflammatoire de l'intestin (MII). Aujourd’hui âgé de 11 ans, il a été diagnostiqué à l’âge de neuf ans – mais sa mère Sian dit qu’avec le recul, il présentait des symptômes dès son plus jeune âge.
« Depuis l'âge de 12 à 18 mois environ, il avait des problèmes de ventre – des selles molles tout le temps et beaucoup de douleurs au ventre », dit-elle.
Obtenir un diagnostic n’a pas été simple. Il n'y avait pas d'antécédents familiaux de maladie inflammatoire de l'intestin ou de maladie de Crohn, donc personne n'a pensé à envisager cette option. (Depuis lors, cependant, le frère aîné d'Arthur a également reçu un diagnostic de cette maladie.)
« On nous a dit qu'il souffrait de diarrhée chez les nourrissons, ce qui est courant et il en sortirait probablement », explique Sian. « Ensuite, ils ont dit d'essayer d'éliminer les produits laitiers de son alimentation, car cela pourrait être une intolérance. Ensuite, ils ont dit, oh, eh bien, maintenant, essayez d'éliminer le gluten. Quand il avait cinq ou six ans, nous avons été orientés vers notre hôpital local qui lui a diagnostiqué migraines abdominales.
Finalement, Arthur a été vu par un médecin qui a reconnu les signes de MII et lui a fait passer un test simple appelé test de calprotectine fécale, qui recherche des niveaux inhabituellement élevés de protéine calprotectine dans les selles – un signe d'inflammation. À ce moment-là, il ressentait beaucoup de douleur, ainsi que du sang dans ses selles.
Suite à l'examen, il a été orienté vers l'hôpital d'Addenbrooke, où il a été vu par le professeur Matthias Zilbauer.
« C'était la première fois que nous nous disions : OK, quelqu'un sait ce qui se passe et il y a des choses qu'il peut faire », explique Sian.
Arthur s'est vu prescrire de l'azathioprine, un médicament qu'il prend toujours aujourd'hui. Comme les effets du médicament peuvent mettre du temps à se manifester, des stéroïdes lui ont également été temporairement prescrits. « Ils m'ont rendu nerveux », dit-il, « et j'avais vraiment, vraiment faim. »
L'azathioprine en elle-même n'a pas suffi à contrôler complètement ses symptômes, il a donc dû essayer plusieurs autres médicaments. Il reçoit également de l'infliximab, qui est administré par perfusion chez Addenbrooke.
« Les premières indications semblent très prometteuses », déclare Sian. « Même après la première dose, il semble y avoir eu une amélioration. »
Les médicaments entraînent cependant des effets secondaires. L'azathioprine, par exemple, peut rendre la peau plus sensible à la lumière, c'est pourquoi Arthur doit porter un écran solaire chaque fois qu'il sort. Les traitements ont également tendance à supprimer le système immunitaire, le rendant plus vulnérable aux infections.
« L'automne a été délicat dans le passé, parce que c'est la saison de la toux, du rhume et des virus à l'école », dit Sian. « Arthur a tendance à les ramasser tous, et c'est fatigant pour lui quand cela arrive. »
La famille a appris à suivre son rythme, en déterminant par essais et erreurs tout ce qu'Arthur est capable de faire sans se fatiguer.
« Les vacances scolaires sont désormais bien plus une question de repos que de journées bien remplies », explique Sian. « Nous essayons de garder les choses assez calmes. Il est si doué pour aller jusqu'au bout et faire les choses. Il aime être une abeille occupée, mais nous avons constaté que s'il en fait trop, il peut alors se causer encore plus de problèmes à long terme. «
Heureusement, Arthur parvient toujours à faire les choses qu'il aime. Il aime jouer sur scène, d'où son rôle principal dans Aladdin. « J'aime beaucoup la danse, surtout la danse latine et la danse de rue », dit-il. « J'arrive à faire la plupart des choses que j'aime, mais je me fatigue parfois. »
Arthur est l'un des enfants participant à l'étude TRIPP (Recherche translationnelle sur la physiologie et la pathologie intestinales) de l'Université de Cambridge, qui vise à comprendre notre santé intestinale. Il a fait don de certaines cellules de son intestin, que ses collègues du professeur Zilbauer utilisent désormais pour cultiver des « mini-intestins » afin de mieux comprendre la maladie de Crohn. Arthur et sa famille ont rencontré les scientifiques lors d'une journée familiale à l'hôpital visant à montrer aux enfants comment ils contribuent à la recherche.
« Je pense que c'est plutôt cool de faire partie de l'étude », dit-il. « C'est bien de savoir qu'ils essaient d'obtenir plus d'informations sur la maladie de Crohn. »
Sian ajoute : « Le véritable espoir est qu'à terme, nous pourrons éliminer une grande partie des essais et des erreurs avec ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas – parce que c'est différent pour chaque patient. Ce serait incroyable. »
De nos jours, de plus en plus d'enfants reçoivent un diagnostic de maladie de Crohn et de MII. Pour ces enfants, Arthur a un message : « Il y a de mauvais jours et il y a de bons jours, mais vous finirez par trouver le bon médicament. Parfois, cela peut prendre beaucoup de temps, mais ils finiront par trouver le médicament qui leur convient. toi. »
Pour l'instant, cependant, il a juste hâte de monter sur scène et d'exercer sa magie sur le public.
