Le syndrome du X fragile pourrait se développer dans les cellules du cerveau avant même la naissance
Le syndrome de l’X fragile, la forme la plus courante de déficience intellectuelle héréditaire, peut se développer dans les cellules du cerveau avant même la naissance, bien qu’il ne soit généralement pas diagnostiqué avant l’âge de 3 ans ou plus.
Une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans la revue Neurone par des chercheurs de l’Université du Wisconsin-Madison ont montré que la FMRP, une protéine déficiente chez les individus atteints du syndrome du X fragile, joue un rôle dans le fonctionnement des mitochondries, une partie d’une cellule qui produit de l’énergie, au cours du développement prénatal. Leurs résultats changent fondamentalement la façon dont les scientifiques comprennent les origines développementales du syndrome du X fragile et suggèrent un traitement potentiel pour les cellules cérébrales endommagées par ce dysfonctionnement.
L’étude, aboutie par quatre stagiaires postdoctoraux – ; Minjie Shen, Carissa Sirois, Yu (Kristy) Guo et Meng Li – ; travaillant dans le laboratoire de Xinyu Zhao, professeur de neurosciences et chercheur sur les maladies neurodéveloppementales au Waisman Center de l’UW – Madison, a découvert que la FMRP régulait un gène appelé RACK1 pour favoriser la fonction mitochondriale. En utilisant un médicament pour améliorer la fonction mitochondriale, ils ont pu sauver les cellules cérébrales endommagées par le manque de FMRP.
Les personnes atteintes de FXS peuvent présenter des retards de développement – ; ne pas s’asseoir, marcher ou parler aux âges prévus – ; ainsi qu’une déficience intellectuelle légère à sévère, des troubles d’apprentissage et des problèmes sociaux et comportementaux. Environ la moitié reçoivent également un diagnostic de trouble du spectre autistique.
Dans des recherches antérieures, Zhao a découvert que les mitochondries chez les souris présentant un déficit en FMRP imitant le FXS étaient plus petites et malsaines. En approfondissant, ils ont également découvert que la FMRP régule les gènes impliqués dans la fission-fusion des mitochondries, un processus dans lequel les mitochondries fusionnent pour prendre une forme plus grande afin de produire plus d’énergie pour la cellule.
Pour l’étude, les chercheurs ont cultivé des cellules cérébrales appelées neurones issues de cellules souches pluripotentes induites. Étant donné que les cellules souches provenaient de personnes atteintes de FXS, les chercheurs ont pu étudier le développement de la maladie au niveau cellulaire, déterminant si les mitochondries des cellules humaines connaissaient des problèmes similaires à ceux des souris.
« Et en effet, nous avons découvert que les neurones humains possèdent également des mitochondries fragmentées (plus petites), » explique Zhao. Ils ont également trouvé moins de mitochondries dans les neurones dérivés de patients FXS, qu’ils n’ont pas vus dans les neurones des souris modélisant le FXS.
Dans les neurones humains, le déficit est double. Pas seulement par fission-fusion, mais aussi probablement par la production de mitochondries. »
Xinyu Zhao, professeur de neurosciences
Bien que l’on sache depuis longtemps que la FMRP est profondément impliquée dans le FXS, la nouvelle découverte identifie le rôle de la protéine dans le développement précoce de la maladie.
Les symptômes du FXS apparaissent longtemps après la naissance du bébé. De nombreux bébés semblent se développer de manière typique avant de présenter un développement plus lent, des caractéristiques autistiques ou des déficits de développement. Les enfants atteints de FXS sont généralement diagnostiqués à l’âge de trois ans ou plus.
« Ce qui signifie que de nombreux scientifiques pensent que la FMRP est plus importante pour l’état de maturation postnatale », explique Zhao.
La FMRP est une protéine qui régule l’utilisation de l’ARN messager, une sorte de copie de travail de l’ADN utilisée pour produire les protéines qui font bouger les choses dans les cellules. Les chercheurs ont découvert que de nombreux brins d’ARNm qui interagissent avec le FMRP sont impliqués dans l’autisme, établissant ainsi un lien moléculaire entre le FXS et les troubles du spectre autistique. De manière inattendue, de nombreux ARNm liés à la FMRP sont exprimés par des gènes classés comme essentiels ; des gènes très sollicités lors du développement prénatal mais moins actifs après la naissance.
« Cela signifie que le FMRP a une fonction dans le développement prénatal à laquelle nous n’avions pas vraiment pensé auparavant », explique Zhao. « Le fait que nous ayons découvert que la FMRP régule également le développement prénatal est vraiment intéressant et indique en fait que ce que nous voyons dans le syndrome du X fragile, certains des effets se sont déjà produits au cours du développement prénatal. »
L’un de ces gènes essentiels est RACK1, identifié pour la première fois comme jouant un rôle dans le FXS.
« Lorsque RACK1 est plus faible dans les neurones X fragiles, les mitochondries souffrent et les neurones présentent un déficit mitochondrial et une hyperexcitabilité, comme les neurones immatures. Mais lorsque nous réintroduisons RACK1, nous pouvons sauver cela », explique Zhao.
En utilisant des neurones cultivés provenant d’individus atteints de FXS pour rechercher des médicaments, les chercheurs ont découvert un médicament appelé léflunomide qui corrigeait les déficits mitochondriaux. Le traitement a amélioré la fonction mitochondriale et réduit l’hyperexcitabilité des neurones.
Ensuite, Zhao souhaite effectuer une analyse biochimique détaillée du dysfonctionnement mitochondrial et déterminer quelles protéines clés sont les moins présentes dans les neurones affectés par le FXS. Elle travaille également à mieux comprendre comment RACK1 et le léflunomide agissent pour sauver la fonction mitochondriale.
Parmi les autres collaborateurs de l’étude figurent les enquêteurs du Waisman Center, Qiang Chang, Anita Bhattacharyya, Andre Sousa, Daifeng Wang, Donna Werling et le professeur de neurosciences UW-Madison, Jon Levine.
