L'inactivation du gène ASTN2 chez la souris révèle des comportements clés liés à l'autisme

Plus de 70 gènes ont été associés aux troubles du spectre autistique (TSA), un trouble du développement dans lequel des différences dans le cerveau entraînent une multitude de comportements altérés, notamment des problèmes de langage, de communication sociale, d'hyperactivité et de mouvements répétitifs. Les scientifiques tentent d'identifier ces associations spécifiques gène par gène, neurone par neurone.

Un tel gène est Astrotactine 2 (ASTN2). En 2018, des chercheurs du Laboratoire de neurobiologie du développement de l’Université Rockefeller ont découvert comment des défauts dans la protéine produite par le gène perturbaient les circuits du cervelet chez les enfants atteints de troubles du développement neurologique.

Aujourd'hui, le même laboratoire a découvert que l'inactivation totale du gène conduit à plusieurs comportements caractéristiques de l'autisme. Comme ils le décrivent dans un nouvel article publié dans PNASdes souris qui manquaient ASTN2 Ils ont montré des comportements nettement différents de leurs compagnons de nidification de type sauvage de quatre manières principales : ils vocalisaient et socialisaient moins, mais étaient plus hyperactifs et répétitifs dans leur comportement.

Tous ces traits ont des parallèles chez les personnes atteintes de TSA. Parallèlement à ces comportements, nous avons également constaté des changements structurels et physiologiques dans le cervelet.

Michalina Hanzel, première auteure de l'article

« C'est une découverte majeure dans le domaine des neurosciences », déclare Mary E. Hatten, responsable du laboratoire, dont les travaux se concentrent sur cette région du cerveau depuis des décennies. « Cela souligne également l'idée émergente selon laquelle le cervelet possède des fonctions cognitives qui sont tout à fait indépendantes de ses fonctions motrices. »

Un rôle inattendu

En 2010, le laboratoire de Hatten a découvert que les protéines produites par le ASTN2 Les gènes aident à guider les neurones lors de leur migration pendant le développement du cervelet et à former sa structure. Dans l'étude de 2018, ils ont examiné une famille dans laquelle trois enfants souffraient à la fois de troubles du développement neurologique et ASTN2 Les chercheurs ont découvert que dans un cerveau développé, les protéines jouent un rôle de guide similaire : elles assurent la continuité de la conversation chimique entre les neurones en déplaçant les récepteurs hors des surfaces neuronales pour faire de la place à de nouveaux récepteurs. Dans un gène muté, les protéines n'agissent plus et les récepteurs s'accumulent, ce qui entraîne un embouteillage qui entrave les connexions neuronales et la communication. Cet impact a pu être observé dans les affections des enfants, qui comprenaient une déficience intellectuelle, des retards de langage, un TDAH et l'autisme.

Cette découverte fait partie d’un ensemble croissant de preuves indiquant que le cervelet – la plus ancienne structure corticale du cerveau – est important non seulement pour le contrôle moteur, mais également pour le langage, la cognition et le comportement social.

Pour l'étude actuelle, Hanzel voulait voir quels effets une absence totale de ASTN2 Le gène pourrait avoir un effet sur la structure du cervelet et sur le comportement. En collaboration avec les co-auteurs de l'étude, Zachi Horn, ancien postdoctorant au laboratoire Hatten, et avec l'aide de Shiaoching Gong, de Weill Cornell Medicine, Hanzel a passé deux ans à créer une souris knockout dépourvue de ce gène. ASTN2puis ils ont étudié le cerveau et l’activité des souris nourrissons et adultes.

Parallèles comportementaux

Les souris knock-out ont participé à plusieurs expériences comportementales non invasives pour voir comment elles se comparaient à leurs congénères de type sauvage. Les souris knock-out ont montré des caractéristiques nettement différentes dans chacune d'elles.

Dans une étude, les chercheurs ont brièvement isolé des bébés souris, puis mesuré la fréquence à laquelle ils appelaient leur mère à l'aide de vocalisations ultrasoniques. Ces sons sont un élément clé du comportement social et de la communication d'une souris, et ils constituent l'un des meilleurs indicateurs dont disposent les chercheurs pour évaluer les parallèles avec les compétences linguistiques humaines.

Les chiots de type sauvage étaient prompts à appeler leur mère en utilisant des sons complexes et changeants de hauteur, tandis que les chiots knockout émettaient moins de cris, plus courts, dans une gamme de hauteur limitée.

Les personnes atteintes de TSA ont souvent des problèmes de communication similaires, explique Hanzel. « C'est l'une des caractéristiques les plus révélatrices, mais elle se manifeste sur un spectre », dit-elle. « Certaines personnes autistes ne comprennent pas les métaphores, tandis que d'autres répètent le langage qu'elles ont entendu, et d'autres encore ne parlent pas du tout. »

Dans une autre expérience, les chercheurs ont testé comment ASTN2 Les souris interagissaient avec des souris familières et inconnues. Elles préféraient interagir avec une souris qu'elles connaissaient plutôt qu'avec une souris qu'elles ne connaissaient pas. En revanche, les souris sauvages choisissent toujours la nouveauté sociale d'un nouveau visage.

Ce résultat est également comparable au comportement des personnes atteintes de TSA, qui se montrent souvent réticentes à l'égard des environnements et des personnes inconnus, ajoute Hanzel. « C'est un résultat très important, car il montre que les souris atteintes de la mutation knockout n'aiment pas la nouveauté sociale et préfèrent passer du temps avec des souris qu'elles connaissent, ce qui correspond aux personnes atteintes de TSA, qui ont tendance à moins apprécier les nouvelles interactions sociales que celles qui leur sont familières. »

Dans une troisième expérience, les deux types de souris ont eu libre cours pour explorer un espace ouvert pendant une heure. ASTN2 Les souris ont parcouru une distance significativement plus longue que les autres souris et ont adopté des comportements répétitifs, comme tourner en rond, 40 % de plus. L'hyperactivité et les comportements répétitifs sont des caractéristiques bien connues du TSA.

Mauvaise communication entre les régions du cerveau

Lorsqu'ils ont analysé les cerveaux des ASTN2 En étudiant les souris, ils ont observé quelques changements structurels et physiologiques mineurs mais apparemment importants dans le cervelet. L'un d'eux était que les gros neurones appelés cellules de Purkinje présentaient une densité plus élevée d'épines dendritiques, des structures qui sont parsemées de synapses qui envoient des signaux neuronaux. Mais ils n'ont détecté ce changement que dans des zones distinctes du cervelet. « Par exemple, nous avons constaté la plus grande différence dans la région postérieure du vermis, où les comportements répétitifs et inflexibles sont contrôlés », explique Hanzel.

Les scientifiques ont également constaté une diminution du nombre d’épines dendritiques immatures appelées filopodes et du volume des fibres gliales de Bergmann, qui aident à la migration cellulaire.

« Les différences sont assez subtiles, mais elles affectent clairement le comportement des souris », explique Hatten. « Ces changements altèrent probablement la communication entre le cervelet et le reste du cerveau. »

À l'avenir, les chercheurs prévoient d'étudier les cellules cérébelleuses humaines, qu'ils développent depuis une demi-douzaine d'années à partir de cellules souches, ainsi que les cellules avec ASTN2 mutations qui ont été données par la famille dans l'étude de 2018.

« Nous aimerions voir si nous pouvons trouver des différences parallèles à ce que nous avons trouvé chez les souris dans les cellules humaines », explique Hatten.

Elle poursuit : « Nous voulons également examiner la biologie détaillée d'autres gènes associés à l'autisme. Il en existe des dizaines, mais il n'existe aucun point commun convenu qui les relie. Nous sommes très heureux d'avoir pu montrer en détail ce que ASTN2 c'est vrai, mais il y a beaucoup plus de gènes à étudier.