Un centre révolutionnaire vise à guérir des maladies génétiques rares et mortelles

Les enfants et les adultes atteints de maladies génétiques rares et mortelles ont un nouvel espoir dans les thérapies curatives, grâce à une nouvelle collaboration entre l’Innovative Genomics Institute (IGI) et Danaher Corporation, un innovateur mondial en sciences de la vie et en diagnostic.

La nouvelle balise Danaher-IGI pour le CRISPR Cures Center utilisera l’édition du génome pour traiter potentiellement des centaines de maladies, y compris des maladies génétiques rares incurables. L’objectif est de garantir que les traitements puissent être développés et proposés aux patients plus rapidement et plus efficacement.

L’IGI comprend des chercheurs en génétique et des experts cliniciens de trois campus de l’Université de Californie : UCSF, UCLA et UC Berkeley, où se trouve l’institut, ainsi que d’autres instituts de recherche. Danaher fournira des outils, des réactifs, des ressources et une expertise pour accélérer le développement préclinique et clinique et établir de nouvelles normes de sécurité et d’efficacité.

Le centre travaillera d’abord sur les traitements CRISPR pour deux défauts génétiques du système immunitaire : la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (HLH), qui provoque une hyperactivité des cellules immunitaires, endommageant les tissus et les organes de tout le corps ; et le déficit immunitaire combiné sévère déficient en Artemis (ART-SCID), dans lequel les lymphocytes T et B ne parviennent pas à mûrir, rendant les nourrissons vulnérables à des infections mortelles.

Le traitement standard pour les deux affections, une greffe de moelle osseuse, est inadéquat en raison de complications fréquentes.

« Avec CRISPR, nous pouvons accélérer le développement de thérapies améliorées pouvant atteindre tous les patients qui en ont besoin », a déclaré Jennifer Puck, MD, professeur de pédiatrie qui dirige le centre de diagnostic UCSF Jeffrey Modell pour les immunodéficiences primaires. « Tous les patients méritent un sentiment d’urgence, y compris ceux atteints de maladies rares, dont beaucoup sont des enfants. »

Étant donné que la plateforme CRISPR en cours de création à l’IGI pourrait, en théorie, être reprogrammée pour traiter toute mutation génétique, l’objectif est d’utiliser les traitements contre le HLH et l’ART-SCID comme modèles pour développer une approche évolutive à partir de laquelle de nouveaux médicaments pour d’autres maladies génétiques peuvent être développés. rapidement développé.

« La nature unique de CRISPR le rend idéal pour développer et déployer une plateforme capable de guérir CRISPR à la demande », a déclaré Fyodor Urnov, directeur de la technologie et de la traduction d’IGI, qui supervise le projet avec Doudna et le directeur exécutif d’IGI, Brad Ringeisen. « Danaher et l’IGI sont dans une position unique pour potentiellement créer un « livre de recettes » de remèdes CRISPR, le premier en son genre, qui pourrait être utilisé par toute équipe souhaitant s’attaquer à d’autres maladies. »

ART-SCID et HLH sont typiques de nombreuses maladies rares dans la mesure où elles concernent de petites populations de patients, ce qui rend le développement de médicaments difficile et prohibitif. En moyenne, il faut 10 ans pour un seul essai clinique.

HLH et ART-SCID sont deux exemples d’une classe connue sous le nom d’erreurs innées d’immunité ou IEI. Chaque IEI est très rare, mais il existe collectivement environ 500 maladies de ce type affectant plus de 112 000 patients.

« Nous pouvons développer des remèdes CRISPR en laboratoire, mais en fin de compte, nous avons besoin d’un moyen de les transformer en produits cliniques pour des milliers de patients », déclare Jennifer Doudna, PhD, fondatrice de l’IGI, biochimiste de l’UC Berkeley et lauréate du prix Nobel. pour co-développer CRISPR.

Actuellement, seules quelques centaines de patients participent à des essais cliniques sur des thérapies basées sur CRISPR ; l’IGI espère que son travail permettra à ce nombre de décupler au cours de la prochaine décennie.

Après des décennies de recherche, Puck et le professeur de pédiatrie de l’UCSF, Mort Cowan, MD, ont traité avec succès 14 enfants atteints d’ART-SCID, connu familièrement sous le nom de Bubble Baby Disease, en insérant une version corrigée du gène Artemis dans les cellules souches de la moelle osseuse des enfants à l’aide d’un système de distribution connu sous le nom de lentivirus. Une version basée sur CRISPR de ce traitement pourrait cibler plus précisément l’endroit où vont les copies de gènes, évitant ainsi une éventuelle toxicité due à l’interférence lentivirale avec les gènes proches des sites d’insertion dans le génome.

ART-SCID et HLH disposent tous deux de nombreux registres de patients pour faciliter le recrutement dans les futurs essais cliniques. Puisque les deux sont des maladies des cellules souches de la moelle osseuse hématopoïétiques qui renouvellent le système immunitaire tout au long de la vie, le ciblage de ces cellules peut contourner les défis liés à l’administration de molécules CRISPR aux tissus atteints d’autres troubles.

Nous savons comment délivrer les molécules CRISPR dans les cellules pour les fixer. Nous savons également comment atteindre les patients, car il existe un registre et un réseau de médecins experts. En nous concentrant d’abord sur ART-SCID et HLH, nous visons à créer une feuille de route à travers le développement préclinique et clinique et à ouvrir la voie à d’autres indications, qu’elles soient rares ou non.

Mort Cowan, MD, professeur de pédiatrie à l’UCSF

L’équipe IGI comprend les médecins-chercheurs de l’UCSF Matthew Kan, MD, PhD, Puck et Cowan qui se concentrent sur ART-SCID ; et David Nguyen, MD, PhD, Michelle Hermiston, MD, PhD et Bryan Shy, MD, PhD, se concentrant sur HLH. Petros Giannikopoulos, MD, directeur du laboratoire clinique d’IGI, sera le responsable du diagnostic et de l’analyse du centre. Donald Kohn, MD, de l’UCLA sera impliqué dans la traduction des approches d’édition génétique développées à l’UCSF et à l’UC Berkeley en fabrication de cellules cliniques dans le centre de thérapie génétique et cellulaire humaine de l’UCLA.

Cowan, Kan, Kohn et Puck sont bénéficiaires de subventions du California Institute of Regenerative Medicine, CIRM, qui leur ont permis d’atteindre l’étape actuelle de leur travail avec le centre Beacon.